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STICHWORT BAYER 02/2013
Xarelto Werbung

Umstrittene BAYER-Arznei

Todesfalle XARELTO

„Eines der wichtigsten Produkte der BAYER-Geschichte“ soll der Gerinnungshemmer XARELTO werden. Einen Umsatz von zwei Milliarden Euro peilt der Leverkusener Multi mit dem Medikament an. Entsprechend aggressiv drückt er das Mittel in den Markt. Die Risiken und Nebenwirkungen dieser Profitgier: Allein im Jahr 2012 registrierte das „Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte“ (BfArM) 58 Tote und 750 Meldungen über schwere Nebenwirkungen wie Blutungen nach der Einnahme von XARELTO. Ein alarmierender Befund, auch wenn „ein Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht sicher belegt ist“, wie das BfArM betont.

Von Jan Pehrke

„Nach der ersten OP habe ich über zwei Tage XARELTO bekommen. Am dritten Tag erfolgte die zweite OP, also bereits unter Einsatz von XARELTO. Am Folgetag der zweiten OP habe ich dann extreme Nachblutungen an diesem operierten Bein bekommen“ – viele solcher Krankenberichte hat die COORDINATION GEGEN BAYER-GEFAHREN (CBG) in der letzten Zeit erhalten. So schrieb etwa eine Kölnerin: „Seit der Umstellung war ich eigentlich nur noch krank, müde und schlapp und hatte Nasenbluten (...) Am 28.10.2012 Not-OP, Luftröhrenschnitt, und kein XARELTO mehr, da ich nun Heparin bekommen habe, und siehe da: Es wurde alles besser.“ Sogar eine Meldung über einen Todesfall erreichte die CBG.
Auch die Medien widmeten sich bereits BAYERs neuem Gerinnungshemmer. „Dann ist meine Mutter im August plötzlich zusammengebrochen“, erzählt eine junge Frau in der WDR-Dokumentation „Die Tricks der Pharma-Industrie“, „Sie hat am ganzen Leib gezittert, Schweißausbrüche, hat gesagt: ‚Ich sehe alles doppelt, dreifach’“. „Hirnblutung“ lautete die Diagnose, mit der Therapie war es dann allerdings schwierig: „Das Problem war, dass die Ärzte erst mal auch nicht wussten, wie sie die Hirnblutung stoppen sollten, weil sie hatte den Gerinnungshemmer XARELTO genommen, und da hatten die Ärzte noch nicht so viel Erfahrung mit, was sie jetzt dagegen tun könnten. Da mussten die Ärzte erst mal googlen.“

58 Todesfälle
Diese Fall-Geschichten haben die Coordination dazu bewogen, beim „Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte“ (BfArM) anzufragen, von wie vielen solcher Schicksale die Behörde Kenntnis hat. Über 800 waren es allein im Jahr 2012. 58 Meldungen über „tödliche Verläufe“ nach der Einnahme von XARELTO und 750 über schwere Nebenwirkungen wie Blutungen erhielt das BfArM. Auch wenn „ein Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht sicher belegt ist“, wie das BfArM betont, schockieren diese Zahlen.
Der Leverkusener Multi brachte das Mittel mit dem Wirkstoff Rivaroxaban 2008 erstmals auf den Markt, damals noch für ein sehr kleines Anwendungsgebiet. PatientInnen, denen die ÄrztInnen ein künstliches Knie- oder Hüftgelenk eingesetzt hatten, sollten nach der OP XARELTO zur Blutverdünnung bekommen, um der Gefahr von Thrombo-Embolien vorzubeugen. Nach und nach gelang es dem Pharma-Riesen allerdings, die Indikationen zu erweitern. Mittlerweile liegen auch Zulassungen zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Embolien bei Herzkranken mit einem Vorhofflimmern sowie zur Therapie von tiefen Venenthrombosen vor. Darüber hinaus hat BAYER noch beantragt, die Arznei zur Nachbehandlung des Akuten Koronar-Syndroms (ACS), bei dem sich in der Herzkranz-Arterie Blutgerinnsel bilden, zu genehmigen. „Dieses breite Anwendungsspektrum ist der Grund, warum XARELTO unserer Erwartung nach eines der wichtigsten Produkte in der BAYER-Geschichte werden kann“, frohlockt der Pharma-Manager Andreas Fibig. Das Unternehmen will mit seinem neuen Medikament mittelfristig in Europa MARCUMAR (Wirkstoff: Phenprocoumon) und in den USA COUMADIN (Wirkstoff: Warfarin) als Top-Seller im Bereich der Gerinnungshemmer ablösen. Einen Umsatz von zwei Milliarden Euro peilt der Konzern mit dem Mittel an; im Jahr 2012 waren es 322 Millionen – gegenüber 2011 eine Steigerung von fast 275 Prozent.
Nach einem breiten Anwendungsspektrum sah es allerdings anfangs gar nicht aus. Im Gegensatz zur Europäischen Arzneimittelbehörde EMA tat sich ihr US-Pendant FDA schon bei der ersten Zulassung schwer. Wegen des erhöhten Risikos von Gefäß-Verschlüssen, Blutungen, Herz/Kreislaufstörungen und Leberschäden sowie ungeklärter Langzeitwirkung hatte sie Anfang 2009 weitere Unterlagen über die Verträglichkeit des Medikamentes angefordert. Und der Leverkusener Multi hatte erhebliche Mühe, diese bereitzustellen und die Arznei-AufseherInnen schließlich gnädig zu stimmen. Bei der Indikation „Schlaganfall-Prävention“ verlief es ähnlich. FDA-MitarbeiterInnen sprachen sich im September 2011 wegen des Herzinfarkt- und Blutungsrisikos sowie des fehlenden Zusatznutzens gegenüber dem zur Gruppe der Cumarine gehörenden Warfarin gegen eine Genehmigung aus, konnten sich innerhalb der Behörde aber nicht durchsetzen. Bei ACS riet ein BeraterInnen-Gremium wiederum von einer Zulassung ab, ob die Leitung ihrer Ansicht folgt, bleibt abzuwarten. Und beim Anwendungsgebiet „Thrombosen“ mochte nicht einmal BAYER selber zu seinem Produkt stehen. Es weise „kein konsistent positives Nutzen-Risiko-Profil“ auf, musste der Global Player nach einem enttäuschend verlaufenden klinischen Test einräumen.

Zweifelhafte Studien
Diese Tests zu den unterschiedlichen Indikationen sind es dann auch, die das frühe – und im Rückblick betrachtet mehr als berechtigte – Misstrauen gegenüber dem Medikament begründen. Die Erprobungen erweisen sich nämlich als nicht gerade geschichtsträchtig. So gelang es der „Rocket“-Studie zur Schlaganfall-Prophylaxe lediglich, die „Nicht-Unterlegenheit“ XARELTOs gegenüber Warfarin zu demonstrieren. Bei der Wirksubstanz Rivaroxaban traten systemische Embolien, Herzinfarkte und Schlaganfälle geringfügig seltener auf als bei Warfarin, schwere Blutungen hingegen häufiger, solche mit Todesfolge waren allerdings signifikant rarer. Aber dieses Ergebnis erreichte das Präparat nur mit fadenscheinigen Methoden. Der Leverkusener Multi hat nämlich den ProbandInnen das Konkurrenz-Produkt nicht ordnungsgemäß verabreicht. Als „wenig aussagekräftig“ bezeichnet das industrie-unabhängige arznei-telegramm die „Rocket“-Untersuchung deshalb. Zusätzlich litt deren Glaubwürdigkeit unter der handverlesenen Auswahl der XARELTO-TesterInnen. Das Unternehmen hat nämlich penibel darauf geachtet, möglichst gesunde Kranke zu engagieren. Von diesen suchten jedoch relativ viele schnell wieder das Weite. Und die gegenüber der Warfarin-Kohorte höhere Quote derer, die wegen Blutungen oder anderer Nebenwirkungen den klinischen Test vorzeitig abbrachen (4,28 zu 3,07 Prozent), verfälschen das Ergebnis zusätzlich.
Auch bei der „Einstein“-Studie zur Akut-Therapie tiefer Venenthrombosen stellten die MedizinerInnen die Warfarin-ProbandInnen nicht richtig ein. Bei der „Atlas“-Untersuchung zur ACS-Nachbehandlung tauchten ebenfalls gravierende Mängel auf. So unterschlug BAYER drei Todesfälle. Sie ereigneten sich in der Gruppe derjenigen 1.294 TeilnehmerInnen, die ihr Einverständnis zurückgezogen und den Test nicht beendet hatten, aber trotzdem unter die Dokumentationspflicht fallen. „Diese drei nicht gezählten Todesfälle könnten nur die Spitze des Eisbergs fehlende Daten betreffend sein (...) Wir wissen nicht, wie viele dieser Todesfälle (und andere Endpunkte der Studie) bei den sieben Prozent der PatientInnen, die ihr Einverständnis widerrufen haben (...), gestrichen, außen vor gehalten oder nicht gezählt worden sind“, sorgte sich die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA. Statt die Arznei zu genehmigen, verlangte sie deshalb in einem „Complete Response Letter“ Aufklärung. Und einen zweiten Brief mit der Aufforderung, fehlende Daten nachzureichen, sandte sie Anfang Februar 2013 ab.
Andere KritikerInnen monierten die abermalig sehr auffällige Zusammenstellung der XARELTO-Testgruppe. In ihr fanden sich nämlich nur wenig ältere Personen, und solche, die eine eingeschränkte Nierenfunktion oder bereits einmal einen Schlaganfall erlitten hatten, schon gar nicht. Die beiden Mediziner Dr. Matthew Roe und Dr. Magnus Ohman meldeten in dem Fachblatt New England Journal of Medicine deshalb Zweifel an, ob die Resultate auch den Praxis-Test bestehen würden.
Zudem hat der Pillen-Gigant viele der Erprobungen über Auftragsunternehmen in armen Ländern wie Indien durchführen lassen (SWB 1/12), wo nur eine mangelhafte Aufsicht existiert und viele Menschen an den Untersuchungen teilnahmen, ohne ihr informiertes Einverständnis gegeben zu haben. „Es ist besonders besorgniserregend, dass es die schlechtesten Warfarin-Therapien bei den ausländischen Firmen gab“, kritisiert deshalb die US-Initiative PUBLIC CITIZEN.
Nicht nur aus diesen Gründen steht selbst noch die „Nicht-Unterlegenheit“ XARELTOs gegenüber Warfarin in Frage. Erschwerend kommt hinzu, dass es zu dem Medikament anders als zu dem Phenprocoumon-Präparat kein Gegenmittel gibt. Wenn MARCUMAR-PatientInnen heftige Blutungen erleiden, können die ÄrztInnen ihnen Vitamin K als Antidot verabreichen. Widerfährt dieses hingegen XARELTO-PatientInnen, wissen sie sich keinen Rat – und hilft auch Google nicht weiter. Erst jetzt, fünf Jahre nach dem ersten Genehmigungsbescheid, schickt BAYER sich an, gemeinsam mit dem US-Unternehmen PORTOLA einen XARELTO-Antagonisten zu entwickeln – bis zur Zulassung dürften allerdings noch ein paar Jahre vergehen.
Deshalb bleiben im direkten Vergleich nur ein paar praktische Vorteile. Wer XARELTO und nicht Warfarin einnimmt, muss weder auf Lebensmittel verzichten, die viel Vitamin K enthalten, noch sich einer ständigen Blutwerte-Kontrolle unterziehen. Aber dafür verlangt der Pharma-Riese einen gepfefferten Preis. Während eine MARCUMAR 22 Cent pro Tagesration kostet, schlägt XARELTO mit 3,26 Euro zu Buche – und vermag so wenigstens in Sachen „Rentabilität“ seine Überlegenheit gegenüber dem Konkurrenten unter Beweis zu stellen.
Darum fällt das Urteil in der Fachwelt auch eindeutig aus. „In der Therapie und Rezidiv-Prophylaxe (Maßnahmen zur Verhinderung des Wiederauftretens einer Krankheit, Anm. SWB) von Thromboembolien sehen wir Rivaroxaban nur bei Kontraindikationen (Unverträglichkeit, Anm. SWB) für Cumarine als Option. Bei Vorhofflimmern ist es unseres Erachtens dritte Wahl nach Cumarinen und Dabigatran (PRADAXA)“, resümiert das arznei-telegramm. Und die „Arzneimittel-Kommission der deutschen Ärzteschaft“ (AkdÄ) hält fest: „Insgesamt ergibt sich aus Sicht der AkdÄ für Patienten in Deutschland, die zur Prophylaxe kardioembolischer Erkrankungen bei Vorhofflimmern mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon gut zu behandeln sind, kein Vorteil aus einer Therapie mit Dabigatran oder Rivaroxaban. Ihr Einsatz sollte sich auf Patienten beschränken, für die Vitamin-K-Antagonisten keine Therapie-Option sind.“
Neben den medizinischen Fachgesellschaften wie etwa der „American Heart Association“, die BAYER großzügig fördert, und den auf Anzeigen angewiesenen Publikationen wie der Pharmazeutischen Zeitung hält nur noch das „Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte“ zu XARELTO und dem ebenfalls umstrittenen BOEHRINGER-Präparat PRADAXA. Das BfArM „beurteilt das Nutzen/Risiko-Potenzial bei beiden neuen Arzneimitteln als positiv“, antwortete das Institut auf die Frage der Coordination, ob es angesichts der 58 Todesfälle und 750 Meldungen über schwere Nebenwirkungen Handlungsbedarf sehe. Es kann jedoch auch schwerlich anders, denn es war am Zulassungsprozess beteiligt und „hat seine Position in die wissenschaftliche Diskussion im Verfahren eingebracht“.

Gigantisches Marketing
Aber weshalb gelingt es BAYER dann trotzdem, so gute Verkaufszahlen zu erreichen? „Ohne eine große Marketing-Strategie werden Sie ein Medikament mit einem marginalen Nutzen wie beispielsweise XARELTO nie auf dem Markt platzieren können“, erläutert Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig vom AkdÄ in der WDR-Sendung „Die Tricks der Pharma-Industrie“. Darum hat der Pharma-Riese hier schon frühzeitig investiert. „Meine größte Aufgabe als CEO von BAYER ist es, unsere Innovationskraft zu stärken und die Vermarktung unserer Innovationen zu verbessern“, sagte der jetzige Unternehmenschef Marijn Dekkers bereits bei seinem ersten großen öffentlichen Auftritt im Dezember 2010 und dachte dabei vor allem an XARELTO.
Tatsächlich erhöhten sich die Vertriebskosten, unter denen der Konzern auch das Marketing subsummiert, im Geschäftsjahr 2010 gegenüber 2009 um elf Prozent auf 8,8 Milliarden Euro. Mit dem Geld aus dem XARELTO-Etat kaufte er unter anderem Mediziner wie Professor Dr. Rupert Bauersachs vom Klinikum Darmstadt und Professor Dr. Johannes Brachmann vom Klinikum Coburg, die auf „ÄrztInnen-Fortbildungen“ für das Produkt warben und finanzierte Annoncen in Fachzeitschriften. Zur Schulung seiner Pharma-DrückerInnen engagierte die Aktien-Gesellschaft extra eine Event-Agentur, die sich dann auch gleich daranmachte, die Beschäftigten „zu Außendienst-Stars mit einem Verkaufsschlager in der Tasche“ umzupolen. Und für die MedizinerInnen hatte sich der Pillen-Produzent ebenfalls etwas Besonderes ausgedacht. Er sandte ihnen XARELTO-Muster per Post zu. Weil dieses seit Mitte der 1980er Jahre aber eigentlich verboten ist, sofern keine Anforderung vorliegt, ließ der Konzern die ÄrztInnen Empfangsbestätigungen unterschreiben, die ihm als „Just-in-Time“-Antrag für die Proben galten. Das brachte BAYER nicht nur eine Anzeige des arznei-telegramms ein, sondern auch eine Vorladung bei der „Freiwilligen Selbstkontrolle für die Arzneimittel-Industrie“ (FSA). Den Rest des Geldes schluckte dann die Logistik. „Nur 70 Minuten nach dem Erhalt der Zulassung für die Einführung in den EU-Mitgliedsstaaten haben bereits die ersten LKW das BAYER-Gelände in Leverkusen verlassen, um das Medikament in die ersten Länder auszuliefern“, lobt sich das Unternehmen selbst.
Und so dürfte der Umsatz mit dem Gerinnungshemmer ebenso weiter zunehmen wie die Todesfälle und schweren Blutungen, ohne dass die hiesigen Aufsichtsbehörden daran Anstoß nehmen. Nur aus den USA könnte Ungemach drohen. Dort bieten Anwaltskanzleien XARELTO-Geschädigten schon ihre Dienste an.